聚焦光束反射測量儀FBRM**結(jié)晶方面的應用，廣東總負責人：肖先生。
聚焦光束反射測量儀FBRM**結(jié)晶方面的應用，有機化合物的結(jié)晶例9-3一種成核和生長特性不佳的**的結(jié)晶
例9-3 一種成核和生長特性不佳的**的結(jié)晶
目標：改善粒徑和過濾速度
問題：形成油狀物或無定形物的趨向
纖維束微晶
一種原料藥的實驗室結(jié)晶形成油狀/無定形固體或高表面積的極細晶體（>20m2/g）。圖9-12是晶體的顯微照片。因為這些晶體的纖維性，后續(xù)緩慢的過濾不可接受。為了提高結(jié)晶度和過濾速度，開發(fā)了另一種程序。
選擇1
圖9-13是該程序的說明。在制備的化合物甲苯溶液中，加入少量反溶劑乙腈。播種，老化，然后在幾小時內(nèi)加入剩余的乙腈，接著冷卻和再一次老化。
此程序的目的是產(chǎn)生低過飽和度的混合物，，然后播種防止成核。播種和老化后，緩慢加入反溶劑使過飽和度*小化，接著冷卻以降低*終溶解度和使收率*大。
觀察進一步說明了此化合物結(jié)晶的困難，如果反溶劑加入時間少于1小時，產(chǎn)品不會在產(chǎn)生的高過飽和度下成核。隨后，油狀物 /無定形固體會形成，甚至繼續(xù)老化也不會變?yōu)榫w。
在緩慢添加的*好情況下，粒徑分布的寬度仍是不可接受的，平均粒徑對有效的下游過濾、洗滌和干燥操作來說太小了。通過測量過濾速率和評估顯微照片，很容易監(jiān)測粒徑分布對這些操作的影響。
選擇2
圖9-14是此程序的說明。*終溶劑組成中含有多達10%晶種的懸浮液加入到結(jié)晶器中。然后在固定溫度下數(shù)小時內(nèi)同時加入化合物甲苯溶液和反溶劑。
同時添加程序的過濾速度比選擇1快10倍。
啟示
此化合物在增加的過飽和度下形成油狀物或無定型固體的強烈趨向表明了亞穩(wěn)區(qū)寬度相對較窄。在大的晶種面積下同時緩慢添加有效保持了足夠低的過飽和度，以防止成核細料，并允許一些生長。
選擇3
除了上面敘述的操作程序的改進，實驗室中的因子分析研究了改善生長的一些變量（Johnson et al. 1997;
Togkalidou et al. 2001）。實驗有10輪6因子部分析因組成，接著是實驗驗證。
輸入變量：
· 混合強度（350~1450ppm，1.1~4.7m/s葉端速）
· 晶種類型（懸浮液或磨碎的）
· 晶種量（3~10%）
· 溫度（15~25℃）
· 溶劑比例（50~70%反溶劑）
· 添加時間（1~6h）
輸出/響應變量：
· 過濾時間和濾餅阻力——使用0.050m2測試過濾器，約20g產(chǎn)品（40~50mm濾餅高），20PSIG過濾壓力
· 聚焦光束反射測量儀（FBRM）粒度（弦長）分布
· 光學顯微照片
因子研究結(jié)果表明影響過濾阻力的主要輸入變量是晶種類型和混合強度。使用晶種懸浮液時，不足的懸浮液晶種導致明顯的細料和雙峰粒徑分布，過濾*慢。磨細的晶種具有大量生長點，使其數(shù)量對過濾時間的影響*小。
過濾時間和濾餅阻力對混合是敏感的。更高的混合強度，具有更高的濾餅阻力。溶劑比例也是影響過濾速率的一種重要因素，接著是溫度和添加時間。更高的溶劑/反溶劑比，更高的溫度和更長的添加時間都有助于降低濾餅阻力。
輸出變量表示在9-15和9-16中，過濾時間數(shù)據(jù)與平均粒徑，聚焦光束反射測量儀 FBRM測量和光學顯微照片得到細料水平的相關(guān)性很好。基于FBRM測量，這種相關(guān)性能直接反饋到工藝性能（濾餅阻力）中。
基于因子研究的結(jié)果，生產(chǎn)規(guī)模的離心分離時間（放大6000倍）相比上面選擇2改進的同時添加工藝降低了73%。
啟示
此化化合物的不佳晶體結(jié)構(gòu)阻止了低過飽和度下晶種上的良好生長。研究發(fā)現(xiàn)混合強度是決定過濾性能的一個主要變量。混合越慢，過濾越快，濾餅阻力越低。
注:本文章為轉(zhuǎn)載，旨在討論聚焦光束反射測量儀FBRM在結(jié)晶方面的應用，如需了解聚焦光束反射測量儀FBRM儀器的事情請聯(lián)系我們，13802278793，肖先生，謝謝！如需全部文章，請聯(lián)系相關(guān)作者！
